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Esposizione ottimale alla Fludarabina per esiti migliori dopo la terapia con Axicabtagene ciloleucel per il linfoma non-Hodgkin a cellule B aggressivo

La Fludarabina è uno degli agenti più comuni somministrati per la linfodeplezione prima della terapia CAR-T diretta a CD19, ma la sua intensità terapeutica ottimale non è nota.

Utilizzando i dati di un Consorzio multicentrico, è stata stimata l’esposizione alla Fludarabina ( area sotto la curva [ AUC ] ) utilizzando un modello farmacocinetico ( PK ) di popolazione in 199 pazienti adulti con linfomi non-Hodgkin aggressivi a cellule B che avevano ricevuto Axicabtagene ciloleucel ( Axi-cel ).

È stata valutata l'associazione dell'AUC stimata della Fludarabina con i risultati chiave, con l'obiettivo di trovare un AUC che ottimizzasse l'efficacia e la tollerabilità.

Sono stati identificati i gruppi con AUC bassa ( inferiore a 18 mg x ora/l, mgh/l ), ottimale ( 18-20 mgh/l ) e alta ( superiore a 20 mgh/l ) per le analisi; l’incidenza cumulativa a 6 mesi di recidiva / progressione della malattia per gruppi AUC è stata del 54%, 28% e 30%, rispettivamente; e i tassi di sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) a 1 anno sono stati del 39%, 66% e 46% e i tassi di sopravvivenza globale ( OS ) sono stati rispettivamente del 58%, 77% e 66%.

Nelle analisi multivariate, rispetto a una AUC bassa, una AUC ottimale è stata associata a più alta sopravvivenza libera da progressione ( hazard ratio HR, 0.52; P=0.02 ) e al rischio più basso di recidiva / progressione della malattia ( HR, 0.46; P=0.01 ) senza un aumento del rischio di sindrome da rilascio di citochine di qualsiasi grado ( HR, 1.1; P=0.8 ) o sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie ( ICANS ) ( HR, 1.36; P=0.2 ).

Una AUC elevata è stata associata al rischio maggiore di sindrome da neurotossicità correlata a cellule effettrici immunitarie di qualsiasi grado ( HR, 1.9; P=0.02 ).

Sebbene la causa principale di morte in tutti i gruppi fosse la recidiva / progressione della malattia, i decessi non-correlati alla recidiva, inclusi 3 decessi dovuti a sindrome da neurotossicità correlata a cellule effettrici immunitarie, sono stati più frequenti nel gruppo con AUC elevata.

Questi risultati hanno indicato che il dosaggio di Fludarabina mirato alla farmacocinetica per raggiungere un AUC ottimale può portare a esiti migliori per i pazienti trattati con Axi-cel. ( Xagena2023 )

Scordo M et al, Blood Adv 2023; 7: 5579-5585

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